Um artigo de um editor senior, Peter Doshi, do BMJ uma das 3 revistas de referência mundial de medicina!
Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?
A FDA deve exigir estudos adequados e controlados, com acompanhamento a longo prazo, e disponibilizar publicamente os dados, antes de conceder aprovação total às vacinas covid-19, diz Peter Doshi
Em 28 de Julho de 2021, a Pfizer e a BioNTech publicaram resultados actualizados para o seu ensaio fase 3 em curso da vacina covid-19. A pré-impressão veio quase um ano após o início do ensaio, e quase quatro meses desde que as empresas anunciaram estimativas de eficácia da vacina “até seis meses”.
Mas não publicaram dados de seguimento de 10 meses. Embora a pré-impressão seja nova, os resultados nela contidos não estão actualizados. De facto, o artigo baseia-se na mesma data de corte de dados (13 de Março de 2021) que o comunicado de imprensa de 1 de Abril, e o seu resultado de eficácia é idêntico: 91,3% (95% CI 89,0 a 93,2) eficácia da vacina contra a covid-19 sintomática “até seis meses de seguimento”.
A pré-impressão de 20 páginas é importante porque representa o relato público mais detalhado dos dados do ensaio da Pfizer apresentados em busca da primeira “aprovação total” mundial de uma vacina contra o coronavírus da Food and Drug Administration. Merece uma análise cuidadosa.
O elefante denominado “imunidade em declínio”.
Desde finais do ano passado, temos ouvido dizer que as vacinas da Pfizer e Moderna são “95% eficazes” com uma eficácia ainda maior contra doenças graves (“100% eficazes”, disse Moderna).
O que quer que se pense sobre as alegações “95% eficazes”, mesmo os comentadores mais entusiastas reconheceram que medir a eficácia da vacina dois meses após a injeção diz pouco sobre quanto tempo durará a imunidade induzida pela vacina. “Vamos olhar muito atentamente para a duração da proteção”, disse o vice-presidente sénior da Pfizer, William Gruber, autor da recente pré-impressão, ao comité consultivo da FDA em Dezembro passado.
A preocupação, obviamente, é a diminuição da eficácia ao longo do tempo. A “diminuição da imunidade” é um problema conhecido para as vacinas contra a gripe, com alguns estudos a demonstrarem uma eficácia quase nula após apenas três meses, o que significa que uma vacina tomada mais cedo pode acabar por não proporcionar qualquer proteção quando a “época da gripe” chega alguns meses mais tarde. Se a eficácia da vacina diminuir com o tempo, a questão crucial torna-se o nível de eficácia que a vacina irá proporcionar quando uma pessoa for realmente exposta ao vírus? Ao contrário das vacinas contra a covid, o desempenho da vacina da gripe foi sempre avaliado ao longo de uma época completa, e não ao longo de alguns meses.
Assim, os recentes relatórios do Ministério da Saúde de Israel chamaram-me a atenção. No início de Julho, relataram que a eficácia contra a infeção e a doença sintomática “caiu para 64%”. Em finais de Julho, tinha caído para 39%, sendo a Delta estirpe dominante. Isto é muito baixo. No contexto, a expectativa da FDA é de uma eficácia de “pelo menos 50%” para qualquer vacina aprovável.
Agora Israel, que usou quase exclusivamente a vacina Pfizer, começou a administrar uma terceira dose “booster” a todos os adultos com mais de 40 anos. A partir de 20 de Setembro de 2021, os EUA planeiam seguir o exemplo para todos os adultos “totalmente vacinados” oito meses após a sua segunda dose.
A Delta pode não ser responsável
Como um relatório do RCT “até seis meses de seguimento”, é notável que a prova de imunidade em declínio já era visível nos dados pelo corte de dados de 13 de Março de 2021.
“Do seu pico pós-dose 2”, os autores do estudo escrevem, “observou que a EVA [eficácia da vacina] desceu”. De 96% para 90% (de dois meses para <4 meses), depois para 84% (95% CI 75 a 90) “de quatro meses para o corte de dados”, o que, pelos meus cálculos (ver nota de rodapé no final da peça), foi cerca de um mês mais tarde.
Mas embora esta informação adicional estivesse disponível para a Pfizer em Abril, só foi publicada no final de Julho.
É difícil imaginar como a variante Delta poderia desempenhar aqui um papel real, pois 77% dos participantes no ensaio eram dos Estados Unidos, onde a Delta só apareceu meses após o corte de dados.
O declínio da eficácia tem o potencial de ser muito mais do que um pequeno inconveniente; pode alterar dramaticamente o cálculo do risco-benefício. Qualquer que seja a sua causa – propriedades intrínsecas da vacina, a circulação de novas variantes, alguma combinação das duas, ou qualquer outra coisa – o resultado final é que as vacinas precisam de ser eficazes.
Até que novos ensaios clínicos demonstrem que os promotores aumentam a eficácia acima dos 50%, sem aumentar os acontecimentos adversos graves, não é claro se a série de 2 doses iria sequer cumprir a norma de aprovação da FDA aos seis ou nove meses.
O artigo “seis meses” com base nos 7% de participantes no ensaio que permaneceram cegos aos seis meses
O momento de eficácia final relatado na pré-impressão da Pfizer é “de quatro meses até ao corte de dados”. O intervalo de confiança aqui é mais amplo do que os pontos de tempo anteriores porque apenas metade dos participantes no ensaio (53%) chegaram à marca dos quatro meses, e o seguimento médio é de cerca de 4,4 meses (ver nota de rodapé).
Tudo isto aconteceu porque, a partir de Dezembro último, a Pfizer permitiu que todos os participantes no ensaio fossem formalmente informados (unblinded), e que o grupo de placebo fosse vacinado. Até 13 de Março de 2021 (corte de dados), 93% dos participantes no ensaio (41.128 de 44.060; Fig. 1) estavam informados, entrando oficialmente no “acompanhamento com rótulo aberto”. (Idem para Moderna: em meados de Abril, 98% dos recetores de placebo tinham sido vacinados).
Apesar da referência a “seis meses de segurança e eficácia” no título da pré-impressão, o artigo apenas relata a eficácia da vacina “até seis meses”, mas não a partir de seis meses. Isto não é semântica, uma vez que se verifica que apenas 7% dos participantes no ensaio atingiram efetivamente seis meses de seguimento cego (“8% dos recetores de BNT162b2 e 6% dos recetores de placebo tiveram ≥6 meses de seguimento pós-dose 2”). Assim, apesar desta pré-impressão aparecer um ano após o início do ensaio, não fornece dados sobre a eficácia da vacina nos últimos seis meses, que é o período em que Israel diz que a eficácia da vacina desceu para 39%.
É difícil imaginar que os <10% dos participantes no ensaio que ficaram cegos aos seis meses (que presumivelmente diminuíram ainda mais após 13 de Março de 2021) possam constituir uma amostra fiável ou válida para produzir novos resultados. E a pré-impressão não relata quaisquer comparações demográficas que justifiquem análises futuras.
Doença grave
Com os EUA inundados de notícias sobre o aumento de casos da variante Delta, incluindo entre os “totalmente vacinados”, o perfil de eficácia da vacina está em questão. Mas alguns comentadores médicos estão a transmitir uma mensagem otimista. Scott Gottlieb, antigo comissário da FDA, que está no conselho da Pfizer, afirmou: “Lembre-se, a premissa original por detrás destas vacinas era [sic] que elas reduziriam substancialmente o risco de morte e de doença grave e hospitalização. Esses foram os dados que resultaram dos ensaios clínicos iniciais”.
No entanto, os ensaios não foram concebidos para estudar a doença grave. Nos dados que apoiaram as autorizações de emergência da Pfizer, a própria empresa caracterizou os resultados do parâmetro “covid-19 grave” como “prova preliminar”. Não foram apresentados números de admissão hospitalar, e ocorreram zero mortes na covid-19.
Na pré-impressão, a alta eficácia contra a “covid-19 grave” é relatada com base em todo o tempo de seguimento (um evento no grupo vacinado vs 30 no placebo), mas o número de admissões hospitalares não é relatado, pelo que não sabemos qual destes casos, se é que algum, estava suficientemente doente para requerer tratamento hospitalar. (No ensaio do Moderna, os dados do ano passado mostraram que 21 de 30 casos “covid-19 grave” não foram admitidos no hospital; Tabela S14).
Sobre a prevenção da morte por covid-19, há muito poucos dados para tirar conclusões – um total de três mortes relacionadas com a covid-19 (uma sobre vacina, duas sobre placebo). Houve 29 mortes totais durante o seguimento cego (15 no braço da vacina; 14 em placebo).
A questão crucial, contudo, é se a eficácia em declínio verificada nos dados do ponto final primário também se aplica à eficácia da vacina contra doenças graves. Infelizmente, a nova pré-impressão da Pfizer não relata os resultados de uma forma que permita avaliar esta questão.
Aprovação iminente sem transparência de dados, ou mesmo uma reunião do comité consultivo?
Em Dezembro passado, com dados limitados, a FDA concedeu à vacina da Pfizer uma EUA, permitindo o acesso a todos os americanos que a quisessem. Enviou uma mensagem clara de que a FDA poderia ambos responder à enorme procura de vacinas sem comprometer a ciência. Uma “aprovação total” poderia continuar a ser uma fasquia alta.
Mas aqui estamos nós, com a FDA à beira de conceder uma licença de comercialização 13 meses no ensaio de dois anos ainda em curso, sem dados comunicados depois de 13 de Março de 2021, eficácia pouco clara após seis meses devido à quebra de RCT (blindeness), provas de proteção em declínio independentemente da variante Delta, e comunicação limitada de dados de segurança. (Os relatórios pré-impressos “diminuição do apetite, letargia, astenia, mal-estar, suores noturnos, e hiperidrose foram novos eventos adversos atribuíveis ao BNT162b2 não identificados anteriormente em relatórios anteriores”, mas não fornece tabelas de dados mostrando a frequência destes, ou de outros eventos adversos).
Não ajuda nada que a FDA diga agora que não convocará o seu comité consultivo para discutir os dados antes de aprovar a vacina da Pfizer. (Em Agosto passado, para fazer face à hesitação da vacina, a agência “comprometeu-se a utilizar um comité consultivo composto por peritos independentes para assegurar que as deliberações sobre autorização ou licenciamento sejam transparentes para o público”).
Antes da pré-impressão, a minha opinião, juntamente com um grupo de cerca de 30 clínicos, cientistas e defensores dos doentes, era que havia simplesmente demasiadas questões em aberto sobre todas as vacinas covid-19 para apoiar a aprovação de qualquer uma este ano. A pré-impressão, infelizmente, abordou muito poucas dessas questões em aberto, e levantou algumas novas.
Reitero o nosso apelo: “abrande e faça bem a ciência – não há razão legítima para apressar a concessão de uma licença para uma vacina contra o coronavírus”.
A FDA deveria exigir que as empresas concluam o seguimento de dois anos, como inicialmente previsto (mesmo sem um grupo placebo, muito pode ainda ser aprendido sobre segurança). Deveriam exigir estudos adequados e controlados utilizando resultados de pacientes na agora substancial população de pessoas que recuperaram da covid. E os reguladores devem reforçar a confiança do público, ajudando a assegurar que todos possam ter acesso aos dados subjacentes.
Peter Doshi, editor sénior, The BMJ.
